Lothar von Metternich setzte während seiner Amtszeit als Trierer Erzbischof unter schwierigen Bedingungen die kirchlichen Reformbestrebungen seiner Vorgänger fort. Obwohl er als Kurfürst zu den führenden Reichspolitikern seiner Zeit gehörte, scheiterte er in seinen Bemühungen, im Konflikt zwischen der Katholischen Liga und der Protestantischen Union, der 1618 in die Katastrophe des Dreißigjährigen Krieges mündete, zu vermitteln.

Ungeachtet der seit 1555 im Augsburger Religionsfrieden reichsrechtlich zementierten konfessionellen Teilung in ein altgläubig-katholisches und ein protestantisches Lager – Reformierte wie Calvinisten und Zwinglianer blieben vom Friedensvertrag ausgenommen – gingen die Bemühungen um die Einheit der Kirche in der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts durchaus noch weiter.

Der Kölner Ratsherr Hermann Weinsberg (* 3.1.1518, † 23.3.1597), der als Chronist des städtischen Alltagslebens der Frühen Neuzeit schriftliche Aufzeichnungen von bis heute noch nicht vollständig überschaubarem Umfang hinterlassen hat, wird meist – durchaus liebevoll – als leicht verschrobener Sonderling beschrieben.

Johann Weyer gilt als der erste bekannte Kritiker und Bekämpfer der Hexenverfolgung und der damit einhergehenden Prozesse. Als Schüler Agrippas von Nettesheim in Bonn und Leibarzt Herzog Wilhelms V. von Jülich-Kleve-Berg sind große Teile seines Lebens und Wirkens untrennbar mit der rheinischen Geschichte des 16. Jahrhunderts verbunden.

Als Ernst von Bayern im Jahr 1583 im dritten Anlauf endlich zum Erzbischof und Kurfürst von Köln gewählt worden war, begann in Kurköln die Zeit der Wittelsbacher Herrscher, die bis 1761 andauern sollte. Obwohl Ernst persönlich kaum geeigneter war als seine Vorgänger, fand während seiner Regierungszeit die Instabilität und Krisenanfälligkeit des Erzstiftes ein Ende, und die katholische Konfessionalisierung konnte sich mit einiger Verspätung nun auch in Kurköln entfalten – auch wenn er selbst daran keinen Anteil hatte, sondern die Regierungsgeschäfte bereits im Jahr 1595 seinem erst 18-jährigen Neffen Ferdinand als Koadjutor überlassen musste.

Wilhelm Fabry war der bedeutendste deutsche Chirurg seiner Zeit und gilt vor allem aufgrund seiner Schriften, die bereits zu seinen Lebzeiten in mehrere Sprachen übersetzt wurden, als Begründer der wissenschaftlichen Chirurgie.

Friedrich Spee zählt als Dichter und Gegner der Hexenprozesse zu den prominentesten rheinischen Persönlichkeiten im konfessionellen Zeitalter. Spielte sich sein Leben tatsächlich weitestgehend im Horizont des katholischen Rheinlandes ab, so fanden sein Werk und seine Persönlichkeit eine breite Rezeption, die diesen konfessionellen und regionalen Rahmen sprengte.

Laurentius Surius (Lorenz Sur), ein gebürtiger Lübecker, trat nach Abschluss seines Studiums 1540 in die Kölner Kartause St. Barbara ein und entfaltete dort eine produktive publizistische Tätigkeit. In den konfessionellen Kontroversen seiner Zeit erwies er sich als streitbarer Verfechter der katholischen Sache.

Jakob Omphal war während des Reformationsversuchs des Kölner Kurfürsten und Erzbischofs Hermann von Wied als Kanzler des Erzstiftes dessen wichtigster politischer Berater. Seine Aufgabe lag dabei vor allem in der Vermittlung, während die theologischen Gelehrten den inhaltlichen Diskurs führten. Obwohl Omphal sich durchaus auch auf der Seite der Reformatoren positionierte, erlaubte ihm sein diplomatisches Geschick, seine Karriere nach dem Scheitern Hermanns von Wieds fortzusetzen, wenngleich dann in herzoglich-jülischen Diensten.

Der wohl einflussreichste der humanistisch geprägten und aus dem Bürgertum stammenden Räte im Herzogtum Jülich-Kleve war zweifelsohne der im Jahre 1500 in Wesel geborene Heinrich Bars genannt Olisleger (Alysleger). Sein Vater war ein ungemein erfolgreicher und vermögender Kaufmann, der in zweiter Ehe mit Odilia van Dript (gestorben vor 1529) verheiratet war. Als Sohn eines lebenslang amtierenden Schöffen war Heinrich Senior eigentlich prädestiniert für eine politische Karriere in Wesel.